治疗疟疾药物青蒿素的合成虚拟仿真教学项目国家级一流课程

薛东陕西师范大学上线时间:2018年
  • 所属专业类:化学类
  • 对应专业:化学
  • 课程类型:专业核心课
  • 实验类型:综合设计型
所属课程:化学综合实验

青蒿素是一种治疗疟疾的有效药物。我国科学家屠呦呦因发现青蒿素而获得了2015年度诺贝尔生理/医学奖,成为了中国本土获得诺贝尔自然科学奖第一人。陕西师范大学化学国家级虚拟仿真实验教学中心,运用3D仿真技术,开发了首款青蒿素合成虚拟仿真教学软件。在逼真的3D实验室中,学生可以进行青蒿素合成所涉及的多步复杂有机化学实验操作和化合物结构测试,学习现代有机反应和检测手段,开阔视野,提升专业技能和专业认同感。

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    4.9
    • 实验内容

      4.9
    • 操作系统

      4.5
    • 支持服务

      4.7

    共享应用每日0点更新

    • 浏览量 44999
    • 实验人次 4050
    • 实验人数 2430
    • 实验平均用时 55'
    • 实验完成率 100%
    • 实验通过率 按人次 77.5%按人数 89.0%
    按人次按人数
    • 优秀 69.01%
    • 达标 8.49%
    • 不达标 22.49%

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    热线电话

    团队成员

    实验教学目标实验原理实验教学过程与实验方法实验步骤实验结果与结论

    化学是一门实验科学,通过实验教学提高学生的专业技能和科研素质,是培养高质量化学人才的关键环节之一。然而,传统的实验教学受授课时间、实验室条件等因素的制约,很难开设一些学科前沿性、创新性实验。陕西师范大学国家级化学实验教学示范中心,近年来对本科生基础实验教学进行了系列改革,将“虚拟仿真技术”引入课堂,开设了一批极具特色的现代虚拟仿真实验。2014年,中心获批成为首批国家级化学虚拟仿真实验教学中心。
        “治疗疟疾药物青蒿素的合成虚拟仿真教学项目”,是由本中心根据本科生培育方案规划开发的,是《化学综合实验》课程的重要教学模块之一,是化学、化学工程、应用化学、药物化学等相关专业人才培养中不可或缺的一环。
        青蒿素是一种治疗疟疾的有效药物,由我国科学家屠呦呦在1972年首次发现并从植物青蒿中提取得到。屠呦呦因此获得了2015年度的诺贝尔生理学或医学奖,成为了中国本土获得诺贝尔自然科学奖的第一人。目前,获得青蒿素的方法,除传统的植物提取外,“化学合成法”由于其成本低廉、可重复性高,日益受到人们的青睐和重视。青蒿素的化学合成涉及高压氢化、光催化的多相反应等多个复杂实验,这些实验在本科基础化学实验室很难开展。
        本项目依托虚拟仿真软件系统,模拟实验场景和实验仪器,并结合动画演示、真实操作视频等,有效地将青蒿素的合成引入到了本科《化学综合实验》课程的教学中。本项目与课程中其它在实验室中进行的常规实验虚实结合,以虚补实、以虚拓实,有效解决了传统综合实验课程新颖性和前沿性不足的问题。学生通过对复杂天然药物-青蒿素的多步仿真合成及结构鉴定,不仅丰富和巩固了有机化学的相关知识,而且提升了其解决复杂科学问题的综合能力和创新能力。
        具体的实验目的如下:
        1. 熟悉青蒿素的现代合成工艺及路线;
        2. 掌握高压氢化、光催化反应、气液多相反应的操作方法;
        3. 巩固核磁共振原理及核磁共振氢谱、碳谱的解析;
        4. 了解科学研究的流程;
        5. 熟悉科学论文的写作规范和特点。


    (1)实验原理:

        目前工业上较为成功的制备青蒿素的路线是先采用提取或发酵的方法获得青蒿酸,然后将青蒿酸通过一系列化学转化,制备得到青蒿素(图1)。


    图1. 青蒿素的合成路线

        本项目以青蒿酸为起始原料,在Ru(II)/手性Takasago SEGPHOS配体的催化作用下,青蒿酸发生不对称氢化反应,高立体选择性的制备得到二氢青蒿酸B(步骤1);接着,B中的羧基与氯甲酸乙酯发生酯化反应,得到混合酸酐C(步骤2);在光诱导下,C与氧气经Sckenck ene反应,在分子中引入过氧氢基团(步骤3),所得的中间体D在酸的作用下,进一步发生Hock cleavage、关环等一系列串联反应,“一釜化”制备得到目标分子-青蒿素的粗产品(步骤4)。整个合成过程涉及不对称氢化、光催化的串联反应等多个反应以及高压氢化、无水无氧、减压旋蒸等二十余步操作。
        在对青蒿素制备完成后,采用重结晶的方法,将所得的粗产物进行分离纯化。
        最后,利用核磁共振氢谱和碳谱,对青蒿素纯品进行结构表征。
        整个项目包括“制备(多步合成)-纯化-结构鉴定”三个过程。学生通过对这三部分内容完整的虚拟仿真实验学习,可以实现对“复杂天然药物的合成”这一大类化学问题的系统设计和综合训练的培养目标。


    知识点:
    17
    1. 1. 不对称氢化反应
    2. 2. 羧基的活化反应
    3. 3. 光催化的串联反应
    4. 4. 高压氢化操作
    5. 5. 无水无氧操作
    6. 6. 气/液多相反应操作
    7. 7. 光反应操作
    8. 8. 低温反应操作
    9. 9. 称量操作
    10. 10. 薄层色谱跟踪反应操作
    11. 11. 分液操作
    12. 12. 减压抽滤操作
    13. 13. 减压旋蒸操作
    14. 14. 干燥操作
    15. 15. 活性炭脱色操作
    16. 16. 重结晶操作
    17. 17. 核磁共振氢谱和碳谱的解析
    (2)核心要素仿真设计:
    暂无内容
    (1)学生交互性操作步骤:
    共29 步
    (2)交互性步骤详细说明:

    治疗疟疾药物青蒿素的虚拟仿真合成,共包括青蒿素的制备、纯化及核磁共振测试等三部分实验内容(图3)学生需进行不对称氢化、羧基的活化、光催化的串联反应等多个反应,以及高压氢化、无水无氧、减压旋蒸、重结晶等二十余步操作。

    图3. 治疗疟疾药物青蒿素虚拟仿真合成的实验内容

    具体交互性操作步骤包括:

    (一)青蒿素的制备:

        1)在一个带有搅拌子的玻璃反应管里分别加入三乙胺2.59克,青蒿酸6.00克,钌-Segphos催化剂4.80毫克,再加入15毫升的甲醇,在磁力搅拌器上搅拌溶解;

        2)将这一混合物装入50毫升高压釜中,充入10个大气压的氢气并置换三次,最后充压到22个大气压,在25度反应6小时后,释放氢气压力;

        3)反应混合物转移入50毫升圆底烧瓶中;

        4)在水泵减压下,旋转蒸发,除去甲醇;

        5)然后加入20毫升二氯甲烷,18毫升水,滴加浓盐酸,调节pH值至1-2;

        6)所得混合物转入分液漏斗,相分离后,有机相用20毫升的水洗涤一次;

        7)将所得的有机相通过1克硅胶减压抽滤,除去痕量的钌金属;

        8)在水泵减压下,旋转蒸发,除去溶剂,得到二氢青蒿酸粗品;

        9)向一个干燥100毫升的圆底烧瓶中,加入上一步所得的粗产物, 30毫升二氯甲烷和4.10克固体碳酸钾;

        10)然后通过25毫升恒压漏斗向反应瓶中慢慢滴加含有3.06克氯甲酸乙酯的二氯甲烷(5毫升)溶液, 15分钟加完;

        11)维持在20-30摄氏度条件下反应30分钟;

        12)反应结束后,在反应液中加入25毫升水;

        13)将此反应液转移入分液漏斗中,进行分液;

        14)所得有机相转移入锥形瓶中,加入2克无水硫酸钠干燥(2小时);

        15)水泵减压抽滤;

        16)所得的滤液减压旋蒸,除去溶剂,得到混合酸酐粗产品;

        17)在100毫升光反应管中,加入上一步所得的混合酸酐,30毫升二氯甲烷和3毫克TPP;

        18)冷却反应液到-10至15摄氏度并缓慢向反应液中鼓入空气;

        19)然后用汞灯照射引发反应,在反应引发之后,向反应液中缓慢加入2毫升三氟乙酸,薄层色谱(TLC)跟踪反应;

        20)当TLC显示反应结束时,向反应液中缓慢加入10毫升饱和碳酸氢钠溶液、直至无气泡冒出;

        21)将上述反应转移到分液漏斗中,分液,有机层分别用10毫升饱和碳酸氢钠溶液和15毫升水各洗涤1次;

        22)所得有机相加入5克活性碳脱色(搅拌30分钟),抽滤;

        23)所得滤溶液转移入圆底烧瓶中,减压浓缩(水浴温度不能超过30摄氏度),除去溶剂,得到青蒿素粗产品。   

    (二)粗产品的纯化

        24)量取40毫升正庚烷,加入到上述青蒿素粗产品中(过程中有白色的青蒿素结晶析出);

        25)将此青蒿素的悬浊液转移到锥形瓶中,再加入2.3毫升乙醇;

        26)将所得溶液置于20 oC静置析晶;

        27)待晶体析出完全后(约2小时),水泵减压抽滤。滤饼用正庚烷/乙醇混合溶液(v/v 17.4:1)5毫升洗涤2次;

        28)将所得白色固体真空干燥24小时(温度不可超过36摄氏度 ),即得青蒿素纯品。   

    (三)核磁共振测试

        29)以氘代氯仿为溶剂,测试所得的青蒿素纯品的核磁共振氢谱和碳谱,并对其进行图谱解析。

    与以往灌输式教学方法不同,本项目本着以学生为中心的理念,采取“自主式”教学法,充分调动和发挥学生的积极性和创造力,以期达到提高学生科研能力、培养创新型人才的目的。

    整个实施过程分为三个阶段:

    1)实验课前,学生参考教师提供的研究纲要,利用各种信息资源了解青蒿素的发现史、理化性质、药理活性等实验背景,学习Sckenck ene反应、Hock cleavage反应、Takasago SEGPHOS配体及钌类催化剂等青蒿素合成过程中涉及的理论知识,分析本实验最终选用的制备青蒿素的方案的优缺点,熟悉每步反应的操作流程和注意事项;同时,通过查阅资料、观看视频等方法,了解虚拟仿真技术和虚拟仿真软件的使用方法。

    2)实验过程中,学生通过互联网登陆网址,操作本项目所开发的虚拟仿真软件,对青蒿素的合成进行系统学习(图2)。通过对不对称氢化、光催化的串联反应等三个反应,以及高压氢化、重结晶、减压旋蒸、核磁共振等二十余步操作的系统实践,学生可以掌握一些现代有机合成中的重要反应及检测手段,近距离接触有机化学的前沿。值得一提的是,项目网站还提供由专业教师参与拍摄的高压氢化等操作的实况视频。结合视频,学生可以更加直观形象的体验相关技术方法。


    图2. 实验室真实仪器与虚拟仿真仪器及操作

    3)实验结束后,学生提交实验报告,并撰写一篇科技论文格式的研究论文。教师通过对学生在实验过程中的操作表现、实验报告、论文撰写等对教学的实施效果进行评价。在向学生反馈结果的过程中,引导学生复习相关知识和主要操作,熟悉科学论文的写作规范,了解科学研究的流程。

        本项目所采用的这种以学生为中心,“虚实结合”、“互助互补”的策略,可以有效克服常规教学和虚拟仿真教学各自存在的不足,最大程度的发挥两者的优势,切实提高实验教学水平。

      除实验报告外,学生还需根据学习内容,并结合对文献、书籍、网络资源的查阅,以科技论文的形式撰写一份关于青蒿素合成的研究论文。

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